“CD47這個金礦，前幾年全球范圍內(nèi)很多公司都在挖，但最后感覺像是陷入了沼澤。”宜明昂科（01541.HK）董事長田文志近期表示。

2020年左右，全球藥企對CD47靶點趨之若鶩，將其視之為下一個PD-1。跨國藥企吉利德、輝瑞等都為之投資巨大，中國至少二十家企業(yè)拿到臨床批文。但全球藥企巨額投資之后，紛紛偃旗息鼓，CD47靶點還沒有誕生一顆藥物。全球開發(fā)CD47靶點的企業(yè)已經(jīng)寥寥無幾，國際上輝瑞和ALX Oncology兩家企業(yè)，中國宜明昂科與康方生物（09926.HK）兩家企業(yè)而已。

“現(xiàn)在已經(jīng)看到了一點點曙光。”田文志對第一財經(jīng)記者表示。

熱與冷

“當(dāng)年這個靶點火得不得了。”田文志評價說。

CD47是一種廣泛表達(dá)于多種癌細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，它通過與巨噬細(xì)胞表面的Sirpα結(jié)合，釋放出“別吃我”信號，避免被巨噬細(xì)胞吞噬，從而幫助腫瘤細(xì)胞逃逸。眾多藥企開發(fā)的CD47單抗，作用機制之一，就是阻斷腫瘤細(xì)胞向巨噬細(xì)胞發(fā)出“別吃我”信號，通過人體免疫系統(tǒng)清除腫瘤。

田文志表示：“藥企投入研發(fā)，是根據(jù)這個靶點對腫瘤的作用機制來判斷的。當(dāng)年這么多公司研究CD47，而且早期臨床數(shù)據(jù)相當(dāng)不錯，才導(dǎo)致吉利德把Forty Seven公司給并購了。”

2020年3月，吉利德科學(xué)以49億美元的價格，收購了Forty Seven公司，后者是一家研究針對CD47靶點免疫療法的初創(chuàng)企業(yè)。這也是迄今為止針對CD47靶點，金額最大，且最失敗的一筆交易。吉列德把CD47靶點相關(guān)藥物研發(fā)推進到臨床三期，入組了接近500名患者，但最終折戟。

吉利德收購?fù)瓿纱蠹s一年之后，輝瑞公司于2021年11月以22.6億美元價格完成對Trillium Therapeutics公司的收購，獲得后者開發(fā)的CD47靶點相關(guān)藥物管線。目前，輝瑞官網(wǎng)顯示其對CD47靶點藥物的開發(fā)處于臨床二期階段。

中國眾多企業(yè)同樣入局。恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、康方生物、天境生物等一大批公司曾鐘情于CD47。據(jù)田文志估計，“這個靶點的藥物在國內(nèi)拿到的臨床批件超過20個”。

恒瑞醫(yī)藥資源雄厚，在2018年率先拿到臨床批件。恒瑞開發(fā)的藥物，在動物實驗階段顯示出效果，但一期臨床效果并不理想。

據(jù)知情人士向第一財經(jīng)透露：恒瑞醫(yī)藥對CD47靶點的產(chǎn)品臨床試驗，在一期就停止了，主要原因是總體不及預(yù)期。而且根據(jù)當(dāng)時國際上其他公司的同類產(chǎn)品研發(fā)進展進行研判分析，也認(rèn)為該產(chǎn)品前景不明朗。

信達(dá)生物同樣很早就開啟對CD47靶點相關(guān)藥物的研究，并于2018年取得臨床批文。據(jù)信達(dá)生物向第一財經(jīng)證實，該公司對CD47相關(guān)藥物的研究，在臨床一期的時候就結(jié)束了。

2020年9月，天境生物與跨國藥企艾伯維達(dá)成合作，將CD47靶點藥物佐利單抗的部分權(quán)益授權(quán)艾伯維，從而取得1.8億美元首付款及2000萬美元里程碑付款。2023年9月，天境生物與艾伯維的合作協(xié)議終止，宣告了兩家公司在CD47靶點開發(fā)藥物的失敗。

全球醫(yī)藥界已經(jīng)在CD47靶點花費了近千億人民幣，但還沒有一顆成藥出現(xiàn)。目前，國外只有輝瑞與ALX Oncology在推進CD47靶點的藥物研發(fā)，而國內(nèi)則只有宜明昂科與康方生物不愿意放棄。

田文志對第一財經(jīng)表示，宜明昂科現(xiàn)在正在推進兩項三期臨床：IMM01與替雷利珠單抗聯(lián)用治療PD(L)-1單抗難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，IMM01聯(lián)合阿扎胞苷治療慢性粒-單核細(xì)胞白血病。

康方生物的CD47靶向藥物為單抗萊法利，正在同步開展針對血液瘤和實體瘤的多項臨床試驗。據(jù)康方生物方面向第一財經(jīng)反饋，其中一項血液瘤臨床研究是在美國開展的針對骨髓增生異常綜合征的二期臨床研究，其中一項實體瘤的臨床研究是 CD47單抗聯(lián)合 PD-1/VEGF雙抗藥物依沃西，對比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達(dá)陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的頭對頭三期臨床試驗，“該臨床也是全球首個啟動的CD47實體瘤療法的三期臨床研究”。

“一點點曙光”

“從吉利德CD47靶點研發(fā)來看，目前研發(fā)藥物在血液瘤研究的失敗，在藥效和安全性方面都有原因，主要是血液毒性問題影響。”康方生物方面表示。

CD47不僅在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，同時還在人體紅細(xì)胞高度表達(dá)。

“抗體和靶點的親和力太高，它進入人體以后會和外周血的紅細(xì)胞、白細(xì)胞率先結(jié)合，相當(dāng)于抗體分子被正常細(xì)胞所包裹，產(chǎn)生‘抗原沉默’現(xiàn)象，沒有有效的血藥分子進入腫瘤組織發(fā)揮效果，必然需要提高劑量來應(yīng)用，這就是為什么CD47抗體藥臨床劑量都非常高。”田文志說。

大量CD47抗體與紅細(xì)胞結(jié)合，會通過兩種途徑引起紅細(xì)胞破壞：一是通過抗體與不同紅細(xì)胞結(jié)合而造成紅細(xì)胞凝集，進而引起紅細(xì)胞裂解；二是引起NK/Mf細(xì)胞攻擊紅細(xì)胞，最終導(dǎo)致貧血、溶血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。CD47單抗新藥開發(fā)的主要難題就是在保持藥物活性的基礎(chǔ)上解決貧血、溶血等血液毒性問題。

“CD47抗體的劑量低了，就會被‘抗原沉默’掉了；劑量高了，毒性大得受不了。”田文志說，這個矛盾解決不了，就導(dǎo)致這類抗體藥物出現(xiàn)臨床基本失敗。“這個金礦，前幾年全球范圍內(nèi)很多公司都在挖，但最后感覺像是陷入了沼澤。”

宜明昂科開發(fā)的相關(guān)藥物因為不是抗體，靶點親和力相對適中，和外周血的紅細(xì)胞、白細(xì)胞不怎么結(jié)合，更多和高表達(dá)CD47的癌細(xì)胞結(jié)合，這使其得以解決臨床用藥劑量的問題。據(jù)田文志透露，宜明昂科的相關(guān)藥物臨床用藥劑量為每公斤體重2毫克，相當(dāng)于抗體類藥物劑量的十到十五分之一。

“部分CD47靶點藥物的失敗，并不能證明CD47靶點臨床潛力的消失，而CD47抗體藥物的成藥性主要由具體企業(yè)所研發(fā)的產(chǎn)品所決定。在行業(yè)疑慮是否應(yīng)該繼續(xù)開發(fā)CD47靶點時，康方生物堅持我們的判斷。”康方生物方面透露。

康方生物走的是優(yōu)化藥物結(jié)構(gòu)的路線。結(jié)構(gòu)設(shè)計上，康方生物萊法利單抗/CD47復(fù)合物的夾角較小，使得萊法利單抗僅能結(jié)合一個紅細(xì)胞上的CD47，因此不會誘導(dǎo)紅細(xì)胞凝集。這在一定程度上降低了靶點相關(guān)毒性以提高成藥性。

“現(xiàn)在已經(jīng)看到了一點點曙光，我們認(rèn)為這個金礦應(yīng)該離我們越來越近了。”田文志說。2026年的年中，將是檢驗宜明昂科的關(guān)鍵時間點，也將決定這家公司的命運。“最快明年6月份會有三期臨床的中期數(shù)據(jù)分析，如果中期數(shù)據(jù)分析達(dá)到目標(biāo)，我們就會率先提交有條件上市申請。”

資本進退

“現(xiàn)在應(yīng)該沒有哪家優(yōu)秀的創(chuàng)新藥企業(yè)不考慮海外市場。中國本土市場的支付能力，跟海外相比的確有差距。”弘暉基金高級執(zhí)行董事周鑫對第一財經(jīng)表示。弘暉是一家綜合性的醫(yī)療基金，既投資創(chuàng)新藥，也投資醫(yī)療器械、CRO等領(lǐng)域。

但跨國企業(yè)對于購入CD47相關(guān)管線心有余悸。

宜明昂科與海外藥企、投資機構(gòu)等都有接觸，田文志愿意將相關(guān)管線的部分權(quán)益授予跨國藥企。但在接洽過程中，他同時意識到，這些跨國藥企已經(jīng)被吉利德對Forty Seven公司的收購案“搞怕了”，他們要等到臨床三期的數(shù)據(jù)出來之后，才肯投入真金白銀。

“如果在一定時間之內(nèi)達(dá)不成合作，我們覺得NewCo也是不錯的模式，但需要充分體現(xiàn)產(chǎn)品價值。”他透露。

田文志很慶幸當(dāng)初沒有孤注一擲。

“宜明昂科在2015年成立，當(dāng)時全力以赴地攻克CD47靶點。但后來考慮到風(fēng)險，我就設(shè)計了PD-L1/VEGF雙抗。當(dāng)時VEGF單抗、PD-L1單抗都已經(jīng)獲批上市，這兩個藥的聯(lián)用也獲批上市了。”田文志說，這種情況下，宜明昂科再做一個雙抗，能不能打敗兩藥聯(lián)用，當(dāng)時都不知道。“但最起碼我有一個產(chǎn)品能夠確保臨床開發(fā)成功，當(dāng)時是這么一個理念。”

PD-L1/VEGF雙抗這個“備胎”，幫助宜明昂科免于財務(wù)困境。

宜明昂科的PD-L1/VEGF目前布局二期臨床試驗，且在籌劃商業(yè)化生產(chǎn)。2024年8月，宜明昂科將這款產(chǎn)品的中國之外的權(quán)益轉(zhuǎn)讓給了Axion Bio公司。截至目前，宜明昂科已經(jīng)收到首付款及里程碑付款共計2000萬美元，“今年預(yù)期到年底還會有2000萬到2500萬美元的收入。”

田文志認(rèn)為，這筆CD47之外的研發(fā)投入，對公司、投資人都是好事情，如果只有一個CD47項目，宜明昂科可能難以成功登陸資本市場。

CD47靶點當(dāng)年有多火，近年就有多冷。但康方生物、宜明昂科對這個靶點還寄予厚望。

“當(dāng)年都想找到下一個PD-1，都認(rèn)為CD47這個靶點是下一個PD-1。”田文志表示。

2020年左右的時候，全球大藥企都在為默沙東的K藥而目眩神迷。K藥是默沙東開發(fā)的PD-1抑制劑，它于2014年在美國獲批用于治療晚期惡性黑色素瘤。此后它的適應(yīng)證不斷擴大，銷售額也節(jié)節(jié)攀升，2019年銷售額超過110億美元，2024年銷售額更是高達(dá)249億美元。百時美施貴寶開發(fā)的PD-1抑制劑O藥，2019年的全球銷售額也達(dá)到72億美元。

那些錯過PD-1的藥企們、風(fēng)險資本，把資金和熱情投注在CD47靶點。

“不是所有的資本都愿意兢兢業(yè)業(yè)地一個靶點一個靶點去看，去看數(shù)據(jù)讀論文，然后在茫茫的靶點大海中選出幾個最好的。熱門靶點，投資人容易找到，而且容易在投委會上獲得通過，一說老板都知道。這是比較容易的一條路，所以很多資本會走這條路。”周鑫對第一財經(jīng)表示。不理性的風(fēng)險資本追逐熱點，也助長了生物制藥企業(yè)扎堆熱門靶點，泡沫膨大以及最終破滅。

眾多國內(nèi)藥企對CD47靶點的開發(fā)失敗，適逢資本市場的降溫，令不少企業(yè)面臨資金的困境。好在，現(xiàn)在資本市場已有好轉(zhuǎn)跡象。

“我們能夠感受到投資的熱度在上升。創(chuàng)新藥的確冷過一段時期。關(guān)注創(chuàng)新藥的一些投資基金，安靜了一段時間，現(xiàn)在也開始活躍起來了。”周鑫認(rèn)為，中國藥企的創(chuàng)新能力一直在提升，這是毋庸置疑的。

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